对于早期乳腺癌（EBC），保乳手术（BCS）已被确立为治疗标准之一。几项基于人群的大型研究表明，BCS加放射治疗的整体存活率至少与乳房切除术相当。保乳手术后的局部区域复发（LRR）仍然是临床实践经常遇到的问题，它预示着预后不佳，并伴随一定比例的远处转移。

目前EBC 患者 LRR 风险主要由基线因素评估。一些临床病理危险因素，包括发病时较年轻、小叶组织学、高分级、表现晚期和特定的分子亚型，已被证明可预测BCS和全乳放疗后局部复发率的增加。这可以更好地识别那些尽管接受常规治疗，但LRR的风险仍在增加的患者，选择更适合的局部治疗方法来改善预后。

本研究旨在通过大型机构基于人群的登记，描述在BCS后LRR的不同模式。首先，我们使用生存回归模型来呈现LRR的潜在预测价值：其次，主要目标是，BCS后的LRR时空特征，最后根据分子亚型分类随时间变化的危险模式。

该单中心大样本回顾研究，对在2006～2016年在复旦大学附属肿瘤医院进行保乳手术前未予新辅助治疗的4325例早期单侧乳腺浸润癌女性患者数据，进行回顾分析。采用多因素比例风险回归模型对临床病理因素和治疗方案因素进行分析，以确定可预测局部区域复发事件的影响因素。根据复发类型和无复发间隔，对复发方式进一步分析。根据复发类型和分子亚型，对年复发率进行比较。

4325名患者诊断年龄中位数为49岁（17-99岁）。表1为患者人口统计学、肿瘤特征和治疗信息。在整个人群中，62.6%的患者患有T1肿瘤，73%的患者为淋巴结阴性。值得注意的是，33.1% (229/692）her2阳性患者未接受曲妥珠单抗治疗，576例（13.3%）患者未接受放疗。中位随访66个月（范围:6-199个月），记录了120例（2.8%）LRR和142例（3.3%）远处复发（图1）。在总体人群中，局部性失败率较低，5年LRRFS为97.0% (95%CI= 96.5-97.6)。在经历LRR的患者中，30%(36/120)的患者被诊断为SDM, 18例（15%）的患者在研究期间出现MDM。

各临床病理变量与LRR之间的单变量和多变量关联见表2。最终多变量模型中与LRR相关的因素为年龄≤45岁 (P =0.038; HR [95%CI]= 1.49 [1.02–2.17]),II期(P <0.001; HR [95% CI]= 2.03 [1.34-3.09])或III期疾病 (P <0.001; HR [95% CI]= 3.91[2.12–7.24])； HR+HER2+亚型 (P <0.001; HR [95% CI]= 4.18 [2.32-7.52]), HR-HER2+亚型 (P =0.014; HR [95% CI]= 3.19 [1.26-8.06]) 或HR-HER2- 亚型(P <0.001; HR [95% CI]= 5.21 [4.54-9.68]) ，未接受放疗(P =0.015;HR [95% CI]= 2.93[1.90-4.54])，未给予抗her2治疗(P =0.015;HR [95% CI]= 2.25[1.17-4.33])，未使用内分泌治疗(P =0.003; HR [95% CI]= 2.84 [1.43-5.64])。

ARR曲线图形如图2。主要复发类型为同侧乳腺肿瘤复发，主要（83.6%）发生于手术后≤5年。对于总体人群，年复发率曲线表明复发于手术后前2.5年达到峰值。

图3为肿瘤切除术后OS曲线述。RNR患者的OS比乳房内复发患者更差（5年OS: 39.1% vs 77.6%;P = 0.0025；图3 a)。与无远处复发的患者相比，SDM或MDM远处转移的患者OS更差（3年OS: 52.3% vs 73.4% vs 91.9%;P = 0.001；图3B）。此外，复发早期和晚期的OS有显著差异。图3C示早期复发患者（3年+术后3-5年）的OS明显低于原发肿瘤术后5年后才复发的患者（P = 0.025）。

表3为LRR的时空特征，其中包括复发类型和复发时间。在120例LRR的空间位置中，61.8%(73/120)患者发生同侧乳腺内复发，47例(39.2%)患者出现区域淋巴结受累。根据上述分类方案，37例乳腺内复发者被归类为TR, 22例被归类为NP, 14例无法归类。NP患者乳房复发的间隔时间比TR患者长(62.6个月vs. 39.4个月，p;0.001)。

肿瘤切除术后LRR的时间分布分析显示，60.8%(73/120)的复发事件发生在术后3年内，25%(30/120)发生在术后3-5年，14.2%(17/120)发生在术后5年。综合考虑复发类型和复发时间，IBTR和RNR在时间范围上的分布差异无统计学意义(P = 0.670；表3)。乳腺内复发的患者更有可能无远处转移，而局部复发的患者倾向于有SDM (P<0.001)。

考虑到肿瘤生物学对复发模式的影响，我们根据分子亚型分类进行探索性分析。

IRR最常发生在HR-HER2+肿瘤(7.5%)，而HR+HER2+肿瘤为6.9%，三阴性肿瘤为4.7%，HR+HER2-肿瘤为1.2%(图3D)。在LRR的背景下，HR-HER2+亚型与其他三种亚型相比，更有可能发生乳腺内复发。但复发类型之间的RFI无差异(图4A, B)。

此外，我们还根据特定的分子亚型探索了LRR的时间变化模式。对于HR阴性(HR-)肿瘤，在肿瘤切除后2年出现明显的急剧上升，其中三阴性组ARR较高。此后，HR-HER2+和三阴性组的危险迅速下降到较低水平。对于HR阳性(HR+)肿瘤在术后近4年出现延迟复发高峰，其中HR+HER2+肿瘤的复发率较高。值得注意的是，在HR+HER2-亚型中明显观察到晚高峰效应，该亚型表现出持续和不断增加的复发风险，在中间区域留下一个广泛的平台，跨度约为4 - 7年，在约9-10年达到峰值(图4C)。

综上，对于中国早期乳腺癌患者，年龄、病理分期、分子亚型是局部区域复发的预测因素。区域淋巴结复发、无复发间隔较短、同时远处转移的患者生存结局较差。HER2阳性激素受体阴性乳腺癌的局部区域复发率较高、乳房内复发率较高、手术后前2年复发达到峰值。

总的来说，中国EBC患者BCS后LRR风险普遍较低。肿瘤切除术后不同的复发模式导致不同的预后。局部区域复发的管理应充分个体化，并根据病变程度、复发分子特征、基线临床因素进行调整。

原文来源：

Qu et al.Spatiotemporal Patterns of Loco-Regional Recurrence After Breast-Conserving Surgery.

Front. Oncol., 30 August 2021 | https://doi.org/10.3389/fonc.2021.690658