氧疗被广泛用于重症监护和急诊医学，是维持有氧代谢所必需。尽管氧疗可以挽救生命，但也有研究表明不加区分地给氧可能会增加发病率和死亡率，这可能是由于高氧分压促进了活性氧的生成。对于最佳氧疗值的探索仍在继续，未来可能阐明用氧的量-效关系，也需要进一步明确不同条件下的最佳氧疗目标；由于高氧至少不会获益，甚至带来损伤，然而我们也必须避免低氧血症，故目标性给氧策略非常重要。

 

 

简要回顾

1771年：Carl Wilhelm Scheele & Joseph Priestley 发现氧气

1783年：氧气用于结核病和新生儿窒息治疗

1889年：J. H. Draeger 应用氧气阀门

1902年：C. von Linde 升级了制氧工艺

1912年：Bornsein 记录人吸入高氧后不良反应

现在对氧的认识

现在，我们对氧的认识已经明显加深了，不只限于观察到氧的毒性作用。

血液中氧气主要由血红蛋白运输，依据S形氧解离曲线，很少量的氧在80 mmHg以上结合Hb输送，常压下物理溶解氧是微不足道的。

氧气参与呼吸链，在细胞色素氧化酶作用下帮助形成质子跨膜动作电位梯度，这是合成ATP所必须的。

如果氧气不足，呼吸链将会受到影响，能量的产生只限于无氧糖酵解。

临床上，低氧导致乳酸酸中毒和中枢神经系统等对氧气敏感的组织的坏死，因此，氧气对于人类是很重要的，在存在低氧血症的急诊情况下，氧气的应用是可以挽救生命的。

然而，有时候我们忘记了之前医学研究中指出的被称为“氧中毒”的不良反应。尽管我们知道过多的氧会导致活性氧的产生，进而造成细胞损伤，使细胞凋亡和坏死，但我们还是经常能看到重症患者血气分析中的氧分压远高于正常值。其他因素如感染状态下释放的PAMPs，进一步加剧细胞损伤。细胞凋亡或坏死后释放其他介质和DAMPs，它们与活性氧共同导致进一步的细胞损伤，形成恶性循环。高氧分压促进了活性氧的生成。 ROS等对细胞损伤的恶性循环 Helmerhorst HJ, Schultz MJ, van der Voort PH et al. (2015) Bench-to-bedside review: the effects of hyperoxia during critical illness. Crit Care, 19(284):015-0996. 高氧和临床的关系 在心肌梗死或缺血性卒中这一类血管阻塞性疾病中，初看提升氧分压试图使缺血的组织增加氧合是符合逻辑的，但相反，这有可能使缺血组织通过上述恶性循环而死亡，由现有的数据来看，后者是主要的。 AVOID研究 急性ST段抬高型心肌梗死患者

干预组：面罩吸氧8 L/min。 对照组：不常规给氧（如SpO2＜94%，鼻导管4 L/min或面罩8 L/min使SpO2＞94%）。 终点：72 h内定时检测血cTnI、CK等指标。6个月后行心脏核磁检查心肌坏死情况。 结果：干预组CK和6个月后心脏核磁情况较对照组差。 另外，干预组再梗死率和心律失常发生率更高。

Stub D, Smith K, Bernard S, et al. Air Versus Oxygen in ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction[J]. Circulation, 2015,131(24):2143-2150.

DETO2X-AMI 研究 急性心肌梗死患者，基础SpO₂≥90%且未吸氧

干预组：6 L/min ，6～12 h 对照组：室内空气 SpO2<90%给氧 主要终点：1年内死亡率 次要终点：30 d死亡率，再梗死入院率、房颤率、心源性休克发生率 试验结果：主要终点及次要终点均无差异

 

Hofmann R, James S K, Jernberg T, et al. Oxygen Therapy in Suspected Acute Myocardial Infarction[J]. N Engl J Med, 2017, 377(13):1240-1249.

综合上述两项研究，心梗患者，给氧可能有害，至少无益。 正如现在欧洲和美国指南建议SPO2≥90%，不给氧。

 

 

氧气有收缩血管的作用，其机制可能是抑制NO。没有冠心病的患者乙酰胆碱激发试验同时吸入纯氧导致冠脉痉挛，乙酰胆碱激发试验同时吸入空气则没有发生痉挛。

McNulty P H, King N, Scott S, et al. Effects of supplemental oxygen administration on coronary blood flow in patients undergoing cardiac catheterization[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005, 288.

SO2S研究 关于缺血性卒中，SO₂S研究对8000余不存在低氧血症的急性卒中患者。

干预组1：持续给氧（72 h）。 干预组2：仅在夜间给氧（21:00-07:00，3n）。 对照组：不常规给氧。 *基础SpO2≤93%，3 L/min，基础SpO2>93%，2  L/min，每组SpO2都在94%以上。 观察终点：90天mRC。 结果：各组modified Rankin scale无差异。 该研究被纳入指南，SpO2 94%～98%。

 

在非缺氧的急性卒中患者中，预防性地使用低剂量的氧气补充并不能减少3个月的死亡或残疾。这些发现并不支持在这种情况下使用低剂量氧。

 

Roffe C, Nevatte T, Sim J, et al. Effect of Routine Low-Dose Oxygen Supplementation on Death and Disability in Adults With Acute Stroke: The Stroke Oxygen Study Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2017,318(12):1125-1135.

 

 

一项重症机械通气的患者回顾分析，氧分压和病死率关系呈U形曲线。PaO₂ 65～80 mmHg生存率最高。这一限值和人们能接受的严格的理论值相符：

*氧分压＜60 mmHg，SpO₂将降至90%以下，这时缺氧的风险将增加；

*氧分压＞80 mmHg，即使每增加一点儿氧气，也会增加活性氧的产生。

 

 

 

 

 

de Jonge E, Peelen L, Keijzers PJ, et al. Association between administered oxygen, arterial partial oxygen pressure and mortality in mechanically ventilated intensive care unit patients. Crit Care, 2008,12(6):1-8.

 

OXYGEN-ICU研究

单中心研究 Medical 77:86 , Surgical 139:132   

干预组：氧浓度最低40% → PaO2 150 mmHg，SpO2 97%～100%。(median PaO2102 mmHg [IQR，88～116])。 对照组：最低氧浓度         → PaO2 70～100 mmHg，SpO2 94%～98%。(median PaO2 87 mmHg [IQR, 79～97])。 主要终点：ICU死亡率。 次要终点：入ICU 48 h或以后新发器官功能衰竭。 结果：干预组死亡率、休克、肝衰竭、菌血症等高于对照组。

 

 

 

Girardis M, Busani S, Damiani E, et al. Effect of Conservative vs Conventional Oxygen Therapy on Mortality Among Patients in an Intensive Care Unit: The Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2016, 316(15):1583-1589.

 

HYPER2S 研究 ICU接受机械通气的脓毒症患者

干预组：FiO2 100% （24 h） 。      对照组：FiO2→SpO2 88%～95%（24 h）。 主要终点事件：28 d死亡率。 次要终点事件：90 d死亡率，前7天SOFA评分，28 d内无需生命支持天数，ICU住院时长。 试验结果：两组主要终点事件无明显差异。高氧组发生SAE，肺不张和ICU获得性衰弱的比例更高。

 

 

 

 

Asfar P, Schortgen F, Boisrame-Helms J, et al. Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two-by-two factorial, multicentre, randomised, clinical trial[J]. Lancet Respir Med, 2017, 5(3):180-190.

 

ICU-ROX研究

ICU，接受有创或无创通气患者。

干预组：SpO2 90%以上（FiO2尽量不低于30%），PaO2 90 mmHg。 对照组：SpO2 90%～97%，PaO2 80 mmHg。 主要终点：90 d死亡率。 次要终点：ICU死亡率，院内死亡率，180 d死亡率，特定病因死亡率，生存时间，ICU时长，住院时长，无通气天数，无血管活性药天数等。 试验结果：两组无差异。

 

 

Mackle D, Bellomo R, Bailey M, et al. Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU[J]. N Engl J Med, 2020, 382(11):989-998.

 

LOCO₂ 研究

ARDS患者

干预组：PaO2 90～105 mmHg，SpO2≥96%  （持续7 d）。 对照组：PaO2 55～70 mmHg，SpO2 88%～92% （持续7 d）。 主要终点：28 d死亡率。 试验结果：28 d死亡率无明显差异。 纳入205/850因安全问题（90 d病死率低氧组更高）以及试验结果不符合预期而停止。

 

 

 

 

Barrot L, Asfar P, Mauny F, et al. Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. N Engl J Med, 2020,382(11):999-1008.

 

AECOPD患者治疗重点之一是缓解疲劳的呼吸肌，推荐无创通气。但给氧需要谨慎，因为大量给氧会造成不良后果。氧气的使用会导致二氧化碳分压上升，出现二氧化碳麻醉。很长时间内，这种作用的机制被认为是COPD患者长期高碳酸状态导致颈动脉体外周化学感受器敏感度降低。这种情况下，呼吸驱动由低氧血症触发，给氧则会减少这一驱动，这就会导致分钟通气量减少和持续的高碳酸。

 

 

依据试验结果，这一机制只是高碳酸的原因之一，绝大多数高碳酸是因为V/Q比值改变。氧疗抑制了低氧性血管收缩，这对保持V/Q比值很重要，导致通气不太好的肺泡灌注和肺泡死腔增加。此外还有霍尔登效应（去氧Hb则容易与CO₂结合，在肺部经过氧合，O₂与Hb结合促使CO₂释放）。AECOPD时存在高碳酸血症，Hb进一步结合CO₂的能力降低。正常情况下CO₂在肺部释放并被呼出，但这些患者呼吸努力已经最大，CO₂难以被释放和呼出。吸氧导致Hb结合CO₂减少，已结合的CO₂释放增加，加剧高碳酸血症。

 

Abdo WF, Heunks LM. Oxygen-induced hypercapnia in COPD: myths and facts[J]. Crit Care, 2012,16(5):323

 

 

干预组：面罩给氧8～10 L/min。 对照组：鼻导管给氧维持SpO2 88%～92%。 主要终点：院前死亡率，院内死亡率。 试验结果：对照组死亡率更低 。 结论：推荐AECOPD患者吸氧维持SpO2 88%～92%（GOLD推荐范围）。

 

 

Austin MA, Wills KE, Blizzard L. Effect of high flow oxygen on mortality in chronic obstructive pulmonary disease patients in prehospital setting: randomised controlled trial[J]. BMJ, 2010, 341(341):c5462.

 

尽管这些例子显示给氧要慎重，但凡事均有两面。 CO中毒的情况下，必须克服CO比O₂强200倍的Hb亲和力，才能维持O₂输送，避免组织缺氧。因为CO和O₂竞争Hb，所以治疗策略是增加O₂的张力使竞争平衡倾向O₂一方。 呼吸空气的情况下碳氧血红蛋白半衰期为320 min，吸氧后降低至74 min。予以20 min，2.5ATM的高压氧后，半衰期进一步降低。但转运患者去高压氧舱是比较麻烦的，目前没有共识，仅作为选择之一。 Rose JJ, Wang L, Xu Q, et al. Carbon Monoxide Poisoning: Pathogenesis, Management, and Future Directions of Therapy[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 195(5):596-606.

 

除了CO中毒，心搏骤停的患者也应予以纯氧以促进自主循环恢复。 但在复苏成功后，推荐降低氧分压至生理范围以避免活性氧对细胞的损伤。 一个关于氧气的问题是否存在量-效关系？ 在一些临床操作如吸痰和气管插管前，我们常短时间予以高氧，这样会使肺泡功能残气脱氮，建立氧储备来延长缺氧耐受时间以避免低氧。 目前，这种短时间的高氧对患者预后是否有负面作用仍不得而知，但从另一方面讲，其可以抵消低氧带来的损伤。

 

 

急诊机械通气转入ICU后氧正常的患者（转入ICU前中位用氧时间为5.5 h）

组1：急诊PaO2 <60 mmHg。 组2：急诊PaO2 60～120 mmHg。 组3：急诊PaO2 >120 mmHg。 主要终点：院内死亡率。 结果：PaO2 >120 mmHg组死亡率明显高于另外两组。 虽然这是一项回顾性研究，但结果提示即使几个小时的高氧也会对预后造成负面影响。

 

 

Page D, Ablordeppey E, Wessman BT, et al. Emergency department hyperoxia is associated with increased mortality in mechanically ventilated patients: a cohort study[J]. Crit Care, 2018, 22(1):9.

HOT-ICU

ICU患者，开放吸氧10 L/min或密闭吸氧FiO₂ 50%以上

组1：PaO2 90 mmHg。 组2：PaO2 60 mmHg。 主要终点：90 d全因死亡率。 次要观察结果（无支持下存活，出院后存活）以及SAE。 试验结果：两组无差异。

Schjørring OL, Klitgaard TL, Perner A, et al. Lower or Higher Oxygenation Targets for Acute Hypoxemic Respiratory Failure[J]. N Engl J Med, 2021, 384(14):1301-1311.

 

尽管对最优给氧值的探索还在继续，未来有可能阐明用氧的量-效关系，目标性给氧是很重要的，因为高氧会带来损伤，至少不会获益。因为长期的对低氧增加病死率的印象，所以目标性给氧的应用可能会比较困难。另一方面，一种循序渐进联合跨专业培训的方式已经被证明是可行的。