阿尔茨海默病(AD)的临床和认知表现与年龄相关的异质性。起病年龄较早的患者比起病年龄较晚的患者更有可能报告其首发症状为非认知(即行为)或非记忆认知功能减退，临床表现不典型，有突出的非记忆认知缺陷，更多的精神障碍和更快的认知衰退。这些非典型特征导致更多的潜在病因被误认为是非阿尔茨海默病的潜在病因。尽管在尸检中，起病年龄早的患者的非AD血管和非血管病变(例如，αsynuclein，Tdp-43)的伴随病变比起病年龄较晚的患者要少，导致与年龄相关的临床异质性的神经病理学特征是AD病理的分布差异。Murray及其同事报道，在不同的AD神经病理亚型中，症状起病的平均年龄有很大不同，其定义是海马和新皮质脑区中含有tau的神经纤维缠结(NFT)密度。具有不成比例的新皮质缠绕密度(即“海马疏松”)的患者在发病时的估计年龄为63岁，而具有不成比例的海马缠结密度(即“边缘占优势”)的患者的起始年龄为76岁，并且更有可能表现出不典型的AD临床表现。

      为了确定NFT的不同分布是否在AD的临床表现中介导了与年龄相关的异质性，近日有研究人员检查了散发性、尸检证实的重度AD患者的海马和额中回中NFT的相对分布，这些患者的发病年龄差异很大。还评估了伴随的α-突触核蛋白(即路易小体)、TdP-43和微血管病变，并检查了发病年龄与临床和认知特征(包括纵向下降)之间的关系，并进行了中介分析，以检验观察到的关系是由NFT病理分布还是非AD共同病理介导的。

      对发病年龄分别为51~60岁(n=40)、61~70岁(n=41)和>70岁(n=40)的重度AD患者进行α-synuclein、Tdp-43和微血管共病变分期。回归模型、中介模型和混合效应模型检验了病理结果与临床特征和纵向认知功能下降的关系。

发病年龄较晚的AD患者较少出现无记忆症状(OR=0.46/10，95%CI：0.22~0.88)、精神症状(β=-0.66，95%CI：-1.15~-0.17)和功能障碍(β=-1.25，95%CI：-2.34~-0.16)。晚发AD以α-43(OR=2.0 0，95%CI：1.2 3~3.35)和微血管共病(OR=2.0 2，95%CI：1.2 4~3.4 0)多见，而TDP-Synuclein共病与发病年龄无关。 额叶中叶皮质(β=-0.51，95%CI：-0.72~-0.31)和中额叶/海马区的神经管密度(NFT密度=-0.51，95%CI：-0.72~-0.31) 。 发病年龄越晚，NFT比值越低(β=-0.18，95%CI：-0.2 6~-0.10)。 高龄患者的执行功能(β=0.4 8，95%CI：0.0 9~0.90)和视觉空间(β=0.97，95%CI：0.46~1.4 6)认知功能损害较轻。 中介分析显示，发病年龄对执行功能障碍严重程度的影响是由额中/海马NFT比值(β=0.2 1，95%CI：0.0 8~0.38)介导的，而不是由伴随的非AD病理因素介导的。 额叶中叶/海马NFT比率也在发病年龄较早和在整体认知、执行功能和视觉空间能力测试中下降较快之间起到了中介作用。

     发病年龄较早而不是较晚的散发性阿尔茨海默病患者有更严重的执行功能障碍和更快的认知功能下降，这是由额叶中叶新皮质对海马NFT负荷较大，而不是伴随的非AD神经病理介导的。

 

文献来源：Smirnov DS, Salmon DP, Galasko D, et al. Association of Neurofibrillary Tangle Distribution With Age at Onset-Related Clinical Heterogeneity in Alzheimer Disease: An Autopsy Study [published online ahead of print, 2021 Nov 22]. Neurology. 2021;10.1212/WNL.0000000000013107. doi:10.1212/WNL.0000000000013107