不明原发灶肿瘤（CUP）的预后较差，且治疗手段有限。基于目前PD-1抑制剂在肿瘤治疗中的疗效，来自日本的团队开展了多中心、开放标签的II期临床研究，评估CUP患者使用nivolumab（那武利尤单抗）治疗的疗效和安全性。相关结果发表在Annals of Oncology杂志上。

该研究主要纳入既往接受过至少一种系统性化疗的CUP患者。以前未经治疗的CUP患者也被纳入探索性分析。患者使用Nivolumab (240 mg/body)每2周使用一次，持续52个周期。主要终点是盲法独立中心(BIRC)评估的经治CUP患者的客观缓解率（ORR）。

2018年2月19日至2019年8月9日，纳入56例CUP患者，包括45名以前接受过治疗的患者和11名以前未接受治疗的患者。大多数先前接受治疗的患者曾接受卡铂加紫杉醇治疗。Nivolumab治疗是 57.8%经治患者的二线治疗方案。

在45例经治的患者中，2例(4.4%)CR, 8例(17.8%)PR, ORR为22.2% (95% CI, 11.2%-37.1%)。中位DoR为12.4个月(范围为2.8 - 8.4个月)。在11例既往未经治疗的患者中，ORR为18.2% (95% CI, 2.3%-51.8%)，其中1例CR(9.1%)，1例PR (9.1%)。中位DoR为3.7个月(范围为2.3-5.1个月)。因此，对于总患者人群，ORR为21.4%(12/56例，95% CI为11.6%-34.4%)。

在45例经治的患者中，中位无进展生存期(PFS)为4.0个月(95% CI, 1.9-5.8个月)，6个月PFS率为32%；中位OS为15.9个月(95% CI, 8.4-21.5个月)，6个月OS率为73%。在11例之前未治疗的患者中，中位无进展生存期为2.8个月(95% CI, 1.1-6.5个月)，6个月PFS率为27%；中位OS未达到(95% CI, 2.6个月至未达到)，估计6个月OS率为73%。

亚组分析，将患者分为高应答或低应答患者时，治疗的PFS和OS差异无明显差异。

PD-L1 TPS <1% 患者的中位PFS为2.7个月(95% CI, 1.4-4.3)，PD-L1 TPS ≥1% 患者的为5.3个月(95% CI, 1.9-7.1)(HR, 0.71 (95% CI, 0.38-1.31));而中位OS分别为 15.1个月(95% CI, 7.8-NR)和20.4个月(95% CI, 7.1-21.5)(HR, 0.75 (95% CI, 0.32-1.80))。

TMB <均值患者的中位PFS为1.9个月 (95% CI, 1.3-2.8)，TMB ≥均值患者的为5.1个月(95% CI, 2.6-8.5)(HR, 0.34 (95% CI, 0.18-0.66))；而中位OS分别为8.4个月(95% CI, 5.4-NR)和 20.4个月(95% CI, 8.3-NR)(HR, 0.57 (95% CI, 0.26-1.26))。

在所有患者中，53例患者(94.6%)出现任何级别的AEs, 34例患者(60.7%)出现3级或4级AEs。27例(48.2%)患者出现严重的AEs, 4例(7.1%)患者因AEs而停止治疗。无治疗相关死亡发生。任何级别最常见的不良反应(ae)为便秘(n=13, 23.2%)、贫血(n=10, 17.9%)、腹泻(n=10, 17.9%)、甲状腺功能减退(n=9, 16.1%)和皮疹(n=9, 16.1%)。56例患者中32例(57.1%)发生免疫相关的AEs或输液反应，大多为1级或2级。4例(7.1%)患者发生3级或4级免疫相关AEs，其中2例为急性肾损伤，1例为肝炎和皮疹。

综上，该研究证实了nivolumab（那武利尤单抗）治疗不明原发灶肿瘤（CUP）的临床疗效，表明其是有前景的治疗方案。

原始出处：

Tanizaki J, Yonemori K, Akiyoshi K, Minami H, Ueda H, Takiguchi Y, Miura Y, Segawa Y, Takahashi S, Iwamoto Y, Kidera Y, Fukuoka K, Ito A, Chiba Y, Sakai K, Nishio K, Nakagawa K, Hayashi H. Open-label phase II study of the efficacy of nivolumab for cancer of unknown primary. Ann Oncol. 2022 Feb;33(2):216-226. doi: 10.1016/j.annonc.2021.11.009. Epub 2021 Nov 26. PMID: 34843940.