自身免疫性肝炎（AIH）是一种罕见的慢性自身免疫性肝病。虽然遗传因素被认为在 AIH 的发病机制中起着至关重要的作用，但对这些遗传风险因素的了解仍然有限。

2022年2月19日，上海交通大学马雄，唐茹琦，解放军总医院邹正升，安徽医科大学左先波及首都医科大学闫惠平共同通讯在Hepatology （IF=17）在线发表题为“Genome-wide Meta-analysis Identifies Novel Susceptibility Loci for Autoimmune Hepatitis Type 1”的研究论文，该研究对来自两个独立队列的 1622 名中国 AIH 1 型患者和 10466 名人群对照进行了病例对照关联研究。进行 Meta 分析以确定与 1 型 AIH 相关的变异。人类白细胞抗原 (HLA) 区域内的单核苷酸多态性显示与 AIH 的最强关联（rs6932730：优势比 (OR)=2.32，p=9.16×10-73）。Meta 分析还确定了两个与 AIH 显著相关的非 HLA 基因座：2q33.3 上的 CD28-CTLA4-ICOS（rs72929257：OR=1.31，p=2.92×10-9）和 3p14.2 上的 SYNPR（rs6809477：OR= 1.25，p=5.48×10-9）。在计算机注释中，报告基因分析和 CRISPR 激活实验确定了 2q33.3 的远端增强子，它调节 CTLA4 的表达。此外，STAT1/STAT4 附近的变体 (rs11889341: OR=1.24, p=1.34×10-7), LINC00392 (rs9564997: OR=0.81, p=2.53×10−7), IRF8 (rs11117432: OR=0.72, p =6.10×10-6）和 LILRA4/LILRA5（rs11084330：OR=0.66，p=5.19×10-6）具有与 AIH 的暗示性关联信号。

总之，该研究确定了两个新基因座（CD28-CTLA4-ICOS 和 SYNPR），并表明四个基因座是自身免疫性肝炎潜在的危险因素。这些发现强调了共刺激信号和神经免疫相互作用在 AIH 发病机制中的重要性。

自身免疫性肝炎 (AIH) 是一种罕见的慢性自身免疫性肝病，女性多发。AIH 的特点是血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和免疫球蛋白 G 水平升高，并存在界面性肝炎。该疾病根据自身抗体模式分为两大类：AIH 1 型是最常见的 AIH 形式，其特征在于存在血清抗核抗体或抗平滑肌抗体；AIH 2 型的特点是抗肝肾微粒体抗体（抗 LKM）和/或抗肝细胞溶胶抗体 1 型（抗 LC1）。单独或与硫唑嘌呤联合使用皮质类固醇进行免疫抑制治疗被认为是 AIH 的金标准方案。然而，10-20% 的患者由于对标准疗法的反应不足而面临治疗挑战，需要新的药物和新的治疗方法。

尽管 AIH 的病因仍不清楚，但多项研究报告了 AIH 的遗传易感性。候选基因关联研究表明，人类白细胞抗原 (HLA) 基因座在不同种族的队列中显示出与 AIH 最强的关联。

几项研究表明，HLA 区域以外的基因（例如 CTLA4、PNPT22）也赋予 AIH 易感性，但具体研究结果不一致。迄今为止唯一的 AIH 全基因组关联研究是在荷兰和德国的 1 型 AIH 和对照中进行的。本研究证实了基因在 HLA 基因座中的突出作用，但 HLA 区域以外的基因座没有达到全基因组显著性（p<5X10-8），尽管 SH2B3 和 CARD10 表现出与疾病的暗示关联。

为了确定 AIH 的新遗传易感位点，该研究对 1622 名 AIH 参与者和 10466 名汉族人群对照进行了 GWAS 荟萃分析。然后进行功能测定以评估风险基因座的生物学影响。

人类白细胞抗原 (HLA) 区域内的单核苷酸多态性显示与 AIH 的最强关联（rs6932730：优势比 (OR)=2.32，p=9.16×10-73）。Meta 分析还确定了两个与 AIH 显著相关的非 HLA 基因座：2q33.3 上的 CD28-CTLA4-ICOS（rs72929257：OR=1.31，p=2.92×10-9）和 3p14.2 上的 SYNPR（rs6809477：OR= 1.25，p=5.48×10-9）。在计算机注释中，报告基因分析和 CRISPR 激活实验确定了 2q33.3 的远端增强子，它调节 CTLA4 的表达。此外，STAT1/STAT4 附近的变体 (rs11889341: OR=1.24, p=1.34×10-7), LINC00392 (rs9564997: OR=0.81, p=2.53×10−7), IRF8 (rs11117432: OR=0.72, p =6.10×10-6）和 LILRA4/LILRA5（rs11084330：OR=0.66，p=5.19×10-6）具有与 AIH 的暗示性关联信号。

总之，该研究确定了两个新基因座（CD28-CTLA4-ICOS 和 SYNPR），并表明四个基因座是自身免疫性肝炎潜在的危险因素。这些发现强调了共刺激信号和神经免疫相互作用在 AIH 发病机制中的重要性。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32417