文章来源：医药魔方Med

作者：西西

医学期刊，除了传说中的的CA, 遥不可及的四大刊NEJM、Lancet、JAMA、BMJ以及可遇而不可求的CNS外，独具一格的Cancer Cell必须要拥有姓名。

Cancer Cell（IF：31.7）每年见刊的文章虽不多，却有着很高的国际声誉。其历来对稿件的要求极其严格，主要偏向于基础研究，在要求故事既有原创性的同时，又需要有非常完整坚实的机制基础，因此被网友们戏称为“大佬的第一选择”。

最近，一项贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）一线治疗EGFR突变晚期非小细胞癌（NSCLC）的多中心3期研究在Cancer Cell正式发表。

研究发表隔日，吴一龙教授就在朋友圈直抒胸臆：“从设计、实施到发表，历时6年，CTONG1509在全国14家医院的共同努力下，终于花落Cancer Cell，30多分的大文章啊！问：作为一项似乎是重复了日本的研究，为什么会得到顶级期刊的青睐？答曰：编辑眼中有奇兵。”

奇兵是什么？

具体而言，除了证实VEGF/EGFR靶向治疗的已知PFS获益外，CTONG1509研究还显示21外显子突变和脑转移患者可能获得特殊获益。

图：ARTEMIS-CTONG1509研究图表摘要

今天的文章，咱们就来唠一唠这事~~

首先，21外显子L858R突变患者获益更多，意味着什么？

由于不同的生物学特点、临床特征以及对TKI的敏感性不同，外显子19缺失(19Del)和外显子21突变 (L858R）历来被认为是“两种不同的疾病”。

既往的常识是，L858R突变患者对EGFR-TKI的反应劣于19Del突变患者。

但在ARTEMIS研究中，L858R人群的中位PFS改善（+9.8个月）大于19Del人群（+5.2个月），这与RELAY研究中厄洛替尼和另一种VEGF抑制剂雷莫芦单抗联合治疗时观察到的趋势一致。

图：CTONG1509研究中根据基线EGFR突变类型分层的PFS曲线

正所谓：“单药效果较差的21突变，联合治疗的优势居然超过一贯良好的19缺失，真是风水轮流转！”

知识卡片：目前大量的RCT和荟萃分析证实不同TKI在不同的EGFR突变亚型中疗效存在差异，支持不同突变进行治疗细分。目前对于19del和21L858R敏感突变的证据较多，但都是RCT的分层分析，并没有针对突变的前瞻性研究。

其次，为何脑转移亚组数据尤其值得关注？

EGFR突变NSCLC患者的脑转移发生率高达40%，尤其是敏感突变，19del和21L858R脑转移发生率在50%以上，一直是临床非常关注的难点和热点问题。

与传统化疗相比，TKI药物因为分子量小、脂水比例优势、渗透性好的优势，在脑转移中取得了令人振奋的效果，对EGFR敏感突变脑转移治疗产生了巨大的推动作用。

然而，由于担心潜在出血风险，大多数既往研究中（如RELAY）并没有入组中枢神经系统(CNS)转移患者。

而在ARTEMIS研究中，入组了91例基线伴有无症状CNS转移的患者，A+T联合治疗使PFS延长至17.9个月，厄洛替尼单药治疗组为11.1个月。A+T降低疾病进展风险达52%，还有改善总生存的积极趋势。

图：CTONG1509研究中根据基线脑转移分层的PFS曲线

作者在讨论中指出：“与FLAURA研究和FLAURA中国研究相比，CTONG1509研究观察到的脑转移患者获益更多。这些新数据提供了有价值的证据，证明使用VEGF/EGFR双重抑制可以安全和有益地用于基线CNS转移的EGFR突变NSCLC患者。”

知识卡片：除了CTONG1509研究之外，既往PASSPORT、BRAIN和AVAIL研究也证实了贝伐珠单抗联合化疗或靶向治疗NSCLC脑转移的安全性和疗效。研究表明，这些效应可能归因于贝伐珠单抗导致循环S100A9阳性髓源性抑制细胞减少，从而恢复有效的抗肿瘤免疫。此外，已经证实抗血管生成治疗可以短暂地使肿瘤血管网络正常化，改善药物递送和疗效。

最后，临床一线治疗到底如何选择呢？

来源：CSCO 2020

目前针对不同EGFR突变患者，临床上有多个第一代TKI，二代TKI阿法替尼和达克替尼，第三代奥希替尼，还有TKI联合抗血管生成治疗以及联合化疗。

那么，一线治疗到底应该如何选择呢？2020年第十七届中国肺癌高峰论坛上，多位不同学科的肿瘤专家达成以下共识：

需要细分 EGFR 敏感突变的两个亚型（exon19 和 exon21 L858R）和是否伴有脑转移，分别给与不同的治疗：

• 对于exon19 缺失，优先推荐奥希替尼或阿法替尼；
• 对于exon21 L858R突变，优先推荐达可替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗或埃克替尼；
• 对于脑转移患者，优先推荐奥希替尼、埃克替尼。

总结一下，不同TKI 在不同的EGFR 突变亚型中疗效存在差异，因而治疗方案要针对 EGFR 亚型进行细分，但仍需前瞻性研究数据验证。尽管EGFR突变类型是最重要的预后因子，在选择治疗策略时还需考虑是否伴随脑转移。对于这些问题的回应——或许就是CTONG1509研究获顶级期刊青睐的秘诀之一吧！

当然，没有一项成功的临床研究没有一点遗憾。为什么与日本JO25567研究相比，CTONG1509研究无论试验组和对照组的OS均在数值上更低？尽管目前OS数据尚不成熟，为什么作者在讨论中表示，A+T模式不太可能延长OS？这与背后的耐药模式又有何关系？这篇Cancer Cell史上首次发表的3期临床试验，还有诸多值得品味之处。

注：原文有删减

参考资料：

[1]Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated,EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study.Cancer Cell. 2021 Jul 20:S1535-6108(21)00382-2.

[2]2020中国肺癌高峰论坛访谈录