南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）

黄峻教授

新的理念，长期孕育，拔地而

过去的一年，心力衰竭（心衰）临床领域取得了突破性进展。心衰的进步大约以5年为一个周期，体现在国内外心衰指南，尤其有重大影响的美国和欧洲的指南更新上。进步源于临床研究，尤其是大样本随机对照试验（RCT）的结果，这些研究往往是以美欧学者为主来设计、实施和完成的；还源于新药的出现，实力雄厚、人才济济和经验丰富的美欧国际大药企和研究机构，仍是新药研究的执牛耳者。美欧心衰指南大体上5年更新一次。此次更新的代表是2021年欧洲心脏病学会（ESC）心衰指南和2022年美国心脏协会（AHA）/ 美国心脏病学会（ACC）/美国心衰学会（HFSA）的心衰管理指南。

此次周期性美欧心衰指南的全面更新，充分反映了过去5年心衰领域出现的一种重要新药钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i），以及此前已开始应用的另一种新药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI） RCT的结果。慢性心衰的药物治疗经历了一段时间的“停滞”—实际上是孕育和蓄积，终于出现了爆发，具有深远影响的新药闪亮登场，新理念喷薄而出，圆了心衰学者和医师们的梦，给了患者改善预后的新希望。

新的方案，传统和崭新，完美结合

HFrEF新方案是4种药物的联合治疗

射血分数降低的心衰（HFrEF）新方案中包括传统的“金三角”，即肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素拮抗剂（MRA）和SGLT-2i。

新方案有两个特点。一是增加了原来用于治疗糖尿病的药物SGLT-2i，从而使传统的“金三角”转变为4种药物的联合方案。二是在RAS阻滞剂中，优先推荐ARNI用于纽约心脏学会（NYHA）心功能Ⅱ级和Ⅲ级的HFrEF患者，即便已应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），且可耐受的患者，仍建议用ARNI替代之。但在心功能Ⅰ级或Ⅳ级患者中，ARNI/ACEI/ARB可同样使用，不存在哪种药物优先的问题（PARADISE研究、LIFE研究）。

这样，传统的“金三角”就转变为新的“金三角”，后者的特征是RAS阻滞剂中以ARNI为优先选择。

新方案强调GDMT不可或缺

GDMT指的是“遵循指南的医学治疗”，此处的医学治疗包括心衰的药物和器械治疗。其中药物的GDMT治疗，也就是中国学者和文章中习称的“标准”或“基本”的治疗，适用于所有HFrEF患者。主要应用上述的4类药物，均为Ⅰa推荐。

β受体阻滞剂适用于所有可耐受的患者，不论心功能级别。MRA适用于无禁忌证的心功能Ⅱ~Ⅴ级患者。SGLT-2i适用于所有慢性心衰患者，不论有/无2型糖尿病。利尿剂用于伴液体潴留所有患者。

新方案要求GDMT达到优化

即优化药物的剂量。在HFrEF患者中应递增GDMT药物剂量达到目标剂量和最大耐受剂量。根据患者的情况，每1~2周递增和优化GDMT是恰当和有益的，要努力提高患者的依从性。

关于最大耐受剂量，需要加以说明。这个名词随处可见，被捧为金科玉律，其来源于临床试验中，纳入前要求药物达到预设的目标剂量或最大耐受剂量。实际上大多数试验中能达到目标剂量的比例并不高（1/3至1/2），剩下的就是“最大”耐受剂量。

事后分析和荟萃分析发现，疗效和剂量确有一定的相关性，剂量较大时，疗效更好。但也发现较低剂量仍旧有益。大样本RCT存在高度选择性，使之用于真实世界的心衰人群时，存在明显的局限性。如药物有影响病情稳定的不良反应，这些患者往往耐受性较差，递增剂量缓慢，难以达到目标剂量，甚至最大耐受剂量也较低。为了要达到“最大”，反而可能增加患者的风险。这种状况在“金三角”药物尤其RAS阻滞剂（包括ARNI）和β受体阻滞剂中尤为突出。

除了上述原因，还有一个现实的问题，“最大耐受剂量”在同一患者的不同时间和不同状态下，是不同的。随病情改善，耐受剂量可上升。但是心功能Ⅲ级的重症尤其Ⅳ级患者，往往难以或不可能达到试验中要求的最大耐受剂量，因为这些RCT，纳入的几乎均为Ⅱ级或Ⅲ级患者。

因此，从实用和安全出发，不妨将最大耐受剂量改为“可耐受剂量”为妥，既为以后递增留下空间，又不鼓励增加剂量“过于”积极，以策安全。

新的方法，继承传统，推陈出新

药物治疗方法，历史上有分歧

2010年前，“金三角”的疗效已被充分证实，并推荐用于慢性HFrEF患者，小剂量起始和逐渐递增剂量之基本用法，也是清楚的。只是在应用的次序上欠缺共识。考虑到这些药物的不良反应如降低血压、诱发高血钾和电解质紊乱，以及损害肾功能等，且具有一定的共性，可能造成叠加效应。因此，一般建议采用“序贯”方法，即酌情先用其中一种，达到目标剂量或最大耐受剂量后，再加用另一种药。

对于良好耐受的患者，也可以两种同时起始。这种犹豫，除了这些药物上述的不良反应常见且可能导致严重后果外，还源于缺乏广泛人群应用的实践和经验。2015年左右，美欧心衰指南大体上有了共识，要优先应用RAS阻滞剂和β受体阻滞剂，即中国学者所称的“黄金搭档”。这两种药均有降压作用，但后者对电解质（主要为高血钾）和肾功能影响较小，联合较为安全。在这两种药达到目标剂量或最大耐受剂量后，检查血钾和肾功能，如无明显异常，再考虑应用MRA，形成三联。

中国特色的“金三角”

然而，正是这个时候，中国学者倡导了“金三角”方案，其特征是MRA（在中国仅有螺内酯）与黄金搭档同时启动，即上述3种药同时小剂量起始，再酌情逐渐递增至目标剂量或耐受剂量。中国学者的建议，来自长期实践的积累，螺内酯在上世纪60年代即作为保钾利尿剂用于心衰，在一般剂量（如20 mg/d）下是安全有效的，且可以矫正袢利尿剂的排钾作用；还来自基础和临床研究提供的证据，提示慢性心衰患者由于RAS激活，往往体内醛固酮水平增加，后者具有促进心肌纤维化和心肌重构的负面作用，从而驱动心衰的持续进展。

螺内酯可拮抗醛固酮的作用，产生良好的抗心肌纤维化和抗重构效应，此种作用甚至可能优于RAS阻滞剂和β受体阻滞剂。临床试验显示，螺内酯还可显著降低心脏性猝死达29%（ RALES试验等），其与β受体阻滞剂合用，则效果更佳。

“金三角”疗效明显，让人欣慰

《2020中国心力衰竭医疗质量控制报告》发表。数据显示，与既往的China-HF项目（2010—2015年）相比，心衰院内死亡率（2.8%对4.1%）有所下降，而利尿剂、RAS阻滞剂、β受体阻滞剂和MRA（主要为螺内酯）的使用率明显上升。

同期美国跟着指南走（GWTG）HF 项目（简称美国项目）数据（2014年1月至2018年12月）公布，其中最新一项研究报告纳入569家医院住院的心衰患者共计262626例，其数据来自美国联邦医保[包括FFS（联邦医保额外付费服务）和MA（联邦医保优良计划）]资料库。中国出院患者螺内酯使用率达87.8%，在HFrEF、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中使用率分别为87.8%、77.9%和63.0%。远高于美国项目中MRA的42.5%（FFS）和42.1%（MA）。

中国报告中另外两种“金三角”药物的使用率，β受体阻滞剂（82.2%）和RAS阻滞剂（80.9%，包括ARNI），均低于美国项目（β受体阻滞剂在FFS和MA 中分别为92.2%和91.9%，RAS阻滞剂分别为92.2%和92.0%）。这表明，中国基层医院和医师已习惯和较熟练应用“金三角”包括螺内酯，并在提高治疗水平上发挥了有益作用；还提示螺内酯这种价廉和高效价值的药物在改善心衰预后上确有疗效。

新的策略，拨云见日，十分清晰

传统的“金三角”已完成其历史使命，是时候说再见了。随新药SGLT-2i和ARNI的出现，HFrEF患者的GDMT方案有了上述重大改变，随之临床应用方法也变得清晰和统一。

这种临床应用方法的变化及要点可归纳如下：一是上述4类药物应同时启动，原则上不分先后；二是酌情序贯开始，循序渐进，“金三角”药物应按照患者临床状况和其他因素的要求，可酌情使用其中1~2种，在下一种药启动之前，前面的药无须达到目标剂量，不应延缓；三是低剂量启动，主要指“金三角”药物（ARNI/ACEI/ARB），并不必须是临床试验的剂量（目标耐受剂量和最大耐受剂量），而是从小剂量或可耐受剂量起始，SGLT-2i可以起始就采用目标剂量。

 动态评估，步步为营

动态评估指反复评估心衰患者的症状和心功能分级、血压、电解质（血钾、钠、镁）、肾功能，左室射血分数（LVEF）和心脏大小，以及生物学标志物（利钠肽和肌钙蛋白）等的变化。从而了解患者的状况、治疗（药物和器械）的效果。动态评估不仅可确定患者的状态和心衰发展的节点和趋势，从治疗角度来说，可以让医者对于心衰这样一种持续进展和无法完全遏止的疾病，个体化地采取“精准”的应运策略，步步狙击，达到改善预后，延长寿命的目标。

一是可充分发挥药物的有效作用，形成最合理方案，达到最佳效果。在消除充血症状（利尿剂）和GDMT后，经评估，仍有症状，且符合相关适应证，宜酌加其他适用药物如伊伐布雷定、地高辛，以及维立西胍等。

二是在药物治疗不佳时，经评估，有适应证的患者可考虑器械治疗如心脏再同步化治疗（CRT）和植入性心律转复除颤器（ICD）；或酌情采用介入和外科手术，并处理心衰的病因与合并症，例如射频消融术消除心房颤动（房颤），经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠脉旁路移植术（CABG）使缺血性心衰患者达到充分的血运重建。同时，经评估，存在影响心衰治疗效果的合并症如贫血、肾功能损害（心肾综合征）、睡眠呼吸障碍、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、低蛋白血症等均须积极处理。

三是如药物和器械治疗均不奏效，经评估，如确认患者已进入晚期心衰阶段（阶段D），宜采用进一步治疗如应用左室辅助装置（LVAD）、心脏移植或舒缓治疗。

显然，在心衰的全程中动态评估是不可或缺的重要手段。

其他类型心衰，新治疗已见端倪，未来可期

对于HFpEF，一直并未证实存在可改善患者预后的药物，直至SGLT-2i的临床研究近期取得的突破性进展［EMPEROR-preserved（2021年）和DELIVER（2022年）］，才让人们惊喜地发现，HFpEF的克星终于出现了，达格列净和恩格列净均可以显著降低患者的心血管死亡和因心衰住院的风险。这两项对象和主要终点相同的大样本RCT一致的阳性结果，夯实了SGLT-2i作为HFpEF患者药物治疗首先和优选应用的地位。

在HFmrEF（LVEF 41%~49%）患者中既往并无大样本RCT，对我们来说其治疗曾是“一片茫茫的大漠”。HFmrEF患者的含义直至2021年“心衰定义和分类通用共识”发表才得以界定。上述两项研究纳入者（LVEF＞40%），均包括此类患者，故其结果同样适用于HFmrEF，首先和优先采用SGLT-2i，当属毫无疑问。

射血分数改善的心衰（HFimEF），即既往曾是HFrEF，现在LVEF＞40%，或增幅≥10%的患者，显然都应采用适合HFrEF的四联治疗方案。

这样，慢性心衰的4种类型均有了值得推荐的治疗药物。2022美国心衰管理指南建议HFpEF和HFmrEF患者应用SGLT-2i（Ⅱa），推荐的级别高于其他药物如ARNI、ACEI/ARB、β受体阻滞剂和MRA（均为Ⅱb） 

心衰的新药，应用要谨慎，监察要严格

 新药的局限性和可及性不容忽视

任何大样本RCT均为高度选择性，仅适合特定的人群。上市后用于更广泛的人群，其疗效必须进一步评价即Ⅳ期临床研究，以判断是否与试验结果同样有效和安全。

对新药的疗效切不可“迷信”，例如在RCT中显示的风险降低20%，看似十分诱人，然而，仔细想，如死亡率为每年10%，实际降至8%，绝对降低幅度仅2%，需治人数（NNT）为50，即50例治疗1年，可能减少1例死亡。

人的生命是无价的，但要应对一种数以千万计的慢性疾病，任何国家即便富裕的国家，也不能不考虑其实用价值和可及性。

 心衰是复杂的临床综合征

新药尤其需要了解其不良反应的风险，是否与试验中一样可控。只有经过数年和更长久的前瞻性、大样本队列的观察研究，才能确定新药在真实世界人群中的安全性。而且，心衰的基础治疗的口服药物，涉及心衰的病因、诱因、合并症或共存病（包括心血管和非心血管病）等，通常达8~10种或更多。心衰是各种心血管病的最后战场，也是长期与疾病争斗的患者，进入风险最高的后期阶段。患者的各种脏器功能不同程度受损，代偿和反应能力降低。患者能否长期耐受新药和众多的药物？新药与合用药物之间的相互作用尚未可知，结果难以预测。轻者总体疗效稀释，重者出现严重后果，甚至可能成为“压垮骆驼的最后一根稻草”。

 历史经验：教训深刻，值得重视

20世纪著名的“反应停事件”，造成数万例海豚肢畸形的婴儿，促使对新药上市后强制要求进一步研究（Ⅳ期），也加强了药物不良反应的临床观察和报告的要求。《2020中国心力衰竭医疗质量控制报告》提示，传统药物和新药的确有效，但也发现不当应用和过度应用，可能会有潜在的风险，值得警惕。我国数字领域技术的进步，形成一定优势，令人刮目相看。应该充分利用，形成协作团队，做好心衰药物的再评价工作。

现在，心衰治疗的新药包括SGLT-2i和ARNI已得到充分肯定，其引领的新治疗方案已经形成，我们要做好两手工作，一手是积极应用，另一手是再评价，拿出中国证据，以便更好、更精准、个体化地治疗，使我国心衰治疗和管理的总体水平走到世界的前列。

END

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