背景：FLT3内部串联重复（ITD）突变的急性髓细胞白血病（AML）患者预后不佳。奎扎替尼是一种口服、高效、选择性的2型FLT3抑制剂，加上化疗，在FLT3 ITD阳性的新诊断AML患者中显示出抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。该研究的目的是比较奎扎替尼与安慰剂对18-75岁FLT3 ITD新诊断AML患者总生存率的影响。

方法：该研究在欧洲26个国家的193家医院和诊所对FLT3 ITD阳性的新诊断AML患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，比较了奎扎替尼和安慰剂联合化疗诱导和巩固，然后是奎扎替尼或安慰剂单剂持续治疗。年龄在18-75岁的患者符合条件，将患者随机（1:1）分为奎扎替尼组或安慰剂组，并按地区、年龄和诊断时的白细胞计数进行分层。诱导治疗包括标准的7+3诱导方案，阿糖胞苷每天100 mg/m²（如果机构或地方标准允许，每天200 mg/m²），从第1天到第7天连续静脉输注，蒽环素（柔红霉素每天60 mg/m²或伊达比星每天12 mg/m²，从第8天开始，持续14天。完全缓解或中性粒细胞或血小板恢复不完全的患者接受高剂量阿糖胞苷加奎扎替尼（每天口服40 mg）或安慰剂、异基因造血干细胞移植（allo-HCT）或两者兼而有之的标准巩固治疗，然后继续单剂奎扎替尼或安慰剂长达3年。主要终点是总生存率，定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间，并在意向治疗人群中进行评估。对所有接受至少一剂奎扎替尼或安慰剂治疗的患者进行了安全性评估。

研究结果：在2016年9月27日至2019年8月14日期间，对3468名AML患者进行了筛查，包括539名FLT3 ITD阳性AML患者（294名[55%]男性患者和245名[45%]女性患者），并将其随机分为奎扎替尼组（n=268）或安慰剂组（n=271）。奎扎替尼组268名患者中有148名（55%）和安慰剂组271名患者中的168名（62%）停止了研究，主要原因是死亡（奎扎替尼组148名患者中133名[90%] vs安慰剂组168名患者中158名[94%]）或撤回同意（奎扎替尼组148名中13名[9%] vs安慰剂小组168名患者的9名[5%]）。中位年龄为56岁（20-75岁，IQR为46.0~65.0）。中位随访时间为39.2个月（IQR 31.9–45.8）。奎扎替尼的中位总生存期为31.9个月（95%CI 21.0–不可估计），安慰剂为15.1个月（13.2-26.2）（危险比0.78，95%CI 0.62–0.98，p=0.032）。

安全性分析：奎扎替尼组和安慰剂组中有相似比例的患者至少有一次不良事件（奎扎替尼组265例中有264例[100%]，安慰剂组268例中有265例[99%]）和一次3级或更高级别的不良事件（奎扎替尼组265例的244例[92%]和安慰剂组268例行的240例[90%]）。两组中最常见的3或4级不良事件为发热性中性粒细胞减少症、低钾血症和肺炎，奎扎替尼组为中性粒细胞少症。

结论：在标准化疗中加入奎扎替尼，无论是否使用allo-HCT，然后继续单药治疗长达3年，可提高18-75岁FLT3 ITD阳性新诊断AML成年人的总生存率。根据QuANTUM First试验的结果，奎扎替尼为FLT3 ITD阳性的新诊断AML成年患者提供了一种新的、有效的、总体耐受性良好的治疗。

原始出处：

Erba HP, et al. 2023. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet 401:1571-1583. DOI: 10.1016/s0140-6736(23)00464-6.