混合型高脂血症是一种非常普遍的疾病，定义为空腹甘油三酯水平为1.69~5.63 mmol/L，且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，通常被称为“坏胆固醇”）水平至少为1.81 mmol/L或非HDL-C水平至少为2.59 mmol/L。该疾病的特点是LDL-C和甘油三酯水平升高。降低LDL-C的疗法（如他汀类药物）治疗混合型高脂血症尽管有效，但是仍然存在与残余胆固醇水平升高相关的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的残余风险。

载脂蛋白C3（APOC3）是富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的组成部分，也是甘油三酯代谢的关键调节剂。APOC3通过抑制脂蛋白脂肪酶分解TRL以及肝脏受体吸收TRL残留物来增加血液中的甘油三酯水平。

Plozasiran是一款靶向APOC3基因的小干扰RNA（siRNA）疗法。该疗法治疗目标是通过下调APOC3降低甘油三酯水平，并将脂质恢复到更正常的水平。近期发表于NEJM的一项研究评估了plozasiran在混合型高脂血症患者中的安全性和有效性。研究结果显示，与安慰剂相比，plozasiran治疗显著改善甘油三酯、APOC3、非HDL-C、载脂蛋白B、LDL-C和HDL-C的水平。

截图来源：NEJM

这项为期48周的2b期、双盲、随机、安慰剂对照试验于2021年9月28日~2023年8月14日在全球多个国家共36个医学中心进行，共纳入353例混合型高脂血症成人患者，其中这些患者保持稳定饮食至少2周，接受稳定的最大耐受剂量的他汀类药物（除非他们不能或不愿意接受他汀类药物）治疗至少4周，并一直接受稳定剂量的背景药物治疗。

研究者将患者以3:1的比例随机分配至4个队列中，每个队列接受plozasiran或安慰剂治疗。在前3个队列中，患者在第1天和第12周接受皮下注射plozasiran（10 mg、25 mg或50 mg）或安慰剂治疗（每季度一次剂量）。在第4个队列中，患者在第1天和第24周接受plozasiran 50 mg或安慰剂治疗（每半年一次剂量）。4个队列并行入组，研究者同时汇总了被分配接受安慰剂治疗的患者数据。患者的平均年龄为61岁，平均体重指数（BMI）为32 kg/m²。所有受试者的基线血浆甘油三酯水平平均为2.75 mmol/L，空腹LDL-C平均水平为2.66 mmol/L，非HDL-C水平为3.90 mmol/L，平均残余胆固醇水平为1.22 mmol/L。

接受随机分组的353例患者中，有324例（91.8%）完成了试验。各试验组患者的基线特征总体上是平衡的。男性的比例高于女性（56% vs. 44%），但研究者没有观察到不同性别之间甘油三酯水平的显著差异，这体现了研究结果具有普遍性。

主要终点为第24周空腹甘油三酯水平的百分比变化。研究结果显示，第24周时，使用plozasiran治疗后空腹甘油三酯水平显著降低（按最小二乘法计），且在治疗开始后4周，空腹甘油三酯水平降低最为显著：

• 与安慰剂组相比，10 mg季度剂量组平均百分比变化与基线相比为-49.8%（95% CI，-59.0%～-40.6%；P＜0.001），

• 与安慰剂组相比，25 mg季度剂量组平均百分比变化与基线相比为-56.0%（95% CI，-65.1%～-46.8%；P＜0.001），

• 与安慰剂组相比，50 mg季度剂量组平均百分比变化与基线相比为-62.4%（95% CI，-71.5%～-53.2%；P＜0.001），

• 与安慰剂组相比，50 mg半年剂量组平均百分比变化与基线相比为-44.2%（95% CI，-53.4%～-35.0%；P＜0.001）。

次要终点包括第24周时APOC3水平与基线相比的变化、至第48周时空腹甘油三酯水平的变化以及第24周~第48周空腹APOC3、非HDL-C、载脂蛋白B、LDL-C和HDL-C水平的变化。

• 与安慰剂相比，plozasiran治疗使APOC3水平相应降低（按最小二乘法计）：与安慰剂组相比，10 mg季度剂量组平均百分比变化与基线相比为-57.3%（95% CI，-66.6%~-48.1%），25 mg季度剂量组对应的百分比变化为-72.5%（95% CI，-81.7%~-63.3%），50 mg季度剂量组对应的百分比变化为-78.5%（95% CI，-87.8%~-69.3%），这些变化与甘油三酯水平的变化具有很强的正相关（Pearson相关系数，0.85[非预先指定的探索性结果]）。

• 与安慰剂相比，plozasiran治疗降低了非HDL-C水平（按最小二乘法计）：与安慰剂组相比，10 mg季度剂量组平均百分比变化与基线相比为-16.7%（95% CI，-24.3%~-9.0%），25 mg季度剂量组对应的百分比变化为-17.5%（95% CI，-25.1%~-9.8%），50 mg季度剂量组对应的百分比变化为-24.2%（95% CI，-31.9%~-16.6%）。

• Plozasiran治疗也能降低载脂蛋白B水平。与安慰剂组相比，10 mg季度剂量组平均百分比变化（按最小二乘法计）与基线相比为-10.3%（95% CI，-17.9%~-2.6%），25 mg季度剂量组对应的百分比变化为-13.0%（95% CI，-20.6%~-5.4%），50 mg季度剂量组对应的百分比变化为-19.1%（95% CI，-26.7%~-11.5%）。

• 与安慰剂组相比，LDL-C水平与基线相比的平均百分比变化在plozasiran 10 mg季度剂量组为-4.1%（95% CI，-13.9%~5.7%），在25 mg季度剂量组为-2.7%（95% CI，-12.4%~7.0%），在50 mg季度剂量组为-13.6%（95% CI，-23.3%~-3.8%）。

• 研究者还观察到HDL-C水平在plozasiran各个剂量组有所升高。

• 此外，安慰剂组78例受试者、plozasiran 10 mg季度剂量组60例受试者、plozasiran 25 mg季度剂量组64例受试者、plozasiran 50 mg季度剂量组61例受试者和plozasiran 50 mg半年剂量组61例受试者完成了48周的试验。研究结果显示，plozasiran的治疗效果在第48周（即最后一次给药后36周）仍然明显。

在48周的试验期间，plozasiran各个剂量组和安慰剂组发生的不良事件和停药总体发生率相似。安慰剂组，plozasiran 10 mg、25 mg、50 mg季度剂量组，plozasiran 50 mg半年剂量组分别有10%、12%、7%、20%和21%出现血糖控制恶化。此外，试验期间有4人死亡，但研究者认为这些死亡与plozasiran或安慰剂无关。

总的来说，在这项涉及混合型高脂血症患者的随机对照试验中，与安慰剂相比，plozasiran在24周时显著降低了甘油三酯水平。

参考资料

[1] Ballantyne CM, et al., (2024). Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404143.

[2] Promising results for hyperlipidemia treatment reduce risk of cardiovascular events. Retrieved MAY 28, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-05-results-hyperlipidemia-treatment-cardiovascular-events.html#google_vignette