头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是全球常见的恶性肿瘤，超过一半的患者会发展为复发或转移性疾病，帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）作为一线治疗药物，能够显著改善HNSCC患者的总生存期，但其客观缓解率较低，仅约17%，血管内皮生长因子（VEGF）在HNSCC中过度表达，是肿瘤血管生成和免疫治疗耐药性的关键介质，雷莫芦单抗是一种选择性VEGFR2抑制剂，已在多种癌症类型中显示出抗肿瘤活性，且与帕博利珠单抗联合使用具有良好的安全性，该研究旨在确定雷莫芦单抗与帕博利珠单抗联合用于复发或转移性HNSCC的推荐2期剂量，并评估该联合方案作为一线治疗复发或转移性HNSCC的客观缓解率。

方法

这是一项单中心、1/2期临床试验，在华盛顿大学（圣路易斯，美国）进行，纳入患者年龄≥18岁，患有不可治愈的复发或转移性HNSCC，ECOG评分为0-2。1期试验采用剂量递减设计，患者接受雷莫芦单抗（起始剂量10 mg/kg，静脉注射）和帕博利珠单抗（200 mg，静脉注射）治疗，2期试验采用Simon的两阶段设计，患者接受推荐2期剂量的雷莫芦单抗和帕博利珠单抗治疗。1期试验的主要终点为安全性，通过评估治疗周期第一个周期中发生的剂量限制性毒性来衡量，2期试验的主要终点为客观缓解率。

研究结果

1期试验：3名患者接受了10 mg/kg雷莫芦单抗治疗，未观察到剂量限制性毒性事件。2期试验：37名患者中，84%的患者出现了3级或以上不良事件，27%的患者出现了4级不良事件，14%的患者因不良事件死亡，最常见的3级或以上不良事件为吞咽困难（38%）、肺部感染（30%）、淋巴细胞计数减少（27%）、低磷血症（24%）和高血压（22%），蛋白尿和高血压是常见的不良事件，但可通过适当的干预措施进行管理，免疫相关不良事件的发生率和严重程度与帕博利珠单抗相似，此外33例可评估患者中有18例（55%；95% CI 38-70%）获得客观缓解，包括11例确认的完全缓解，6例确认的部分缓解和1例未确认的部分缓解，完全缓解率为33%，部分缓解率为21%，均高于帕博利珠单抗单药治疗或帕博利珠单抗联合化疗的缓解率，中位缓解持续时间为14.0个月（IQR 7.8-28.7），中位无进展生存期为5.5个月（95% CI 3.2-13.3），中位总生存期为14.6个月（95% CI 7.5-29.6），与帕博利珠单抗单药治疗相比，雷莫芦单抗与帕博利珠单抗联合方案的无进展生存期和总生存期更长。

结论

雷莫芦单抗与帕博利珠单抗联合用于复发或转移性HNSCC患者安全有效，该联合方案作为一线治疗复发或转移性HNSCC的客观缓解率（55%）显著高于帕博利珠单抗单药治疗或帕博利珠单抗联合化疗的缓解率，该联合方案的无进展生存期和总生存期均优于帕博利珠单抗单药治疗。该研究为复发或转移性HNSCC患者提供了一种新的治疗选择，需要进一步研究以证实该联合方案的疗效，并探索其在不同亚组中的适用性。

原始出处

Adkins D, Ley JC, Liu J, Oppelt P. 2024. Ramucirumab in combination with pembrolizumab for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a single-centre, phase 1/2 trial. The Lancet Oncology 25:888-900.