直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，局部晚期直肠癌 (LARC) 患者面临器官保留和生存的挑战，传统的治疗方案是术前化疗放疗 (NACRT)，旨在减少局部复发风险，近年来，总新辅助治疗 (TNT) 被认为是局部晚期直肠癌的新标准，尤其是对于具有风险因素的患者，因为它可以降低远处转移的发生率并提高肛门括约肌保留的可能性，然而，对于具有高突变负荷和微卫星不稳定 (MSI) 的局部晚期直肠癌患者，程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 阻断疗法已被证明非常有效，相比之下，对于具有正常错配修复 (MMR) 蛋白的局部晚期直肠癌患者 (pMMR)，PD-1 单药治疗的疗效微乎其微，因此，目前的研究主要集中在将 PD-1 单克隆抗体与术前化疗放疗联合应用，以探索其在 pMMR 局部晚期直肠癌患者中的疗效，该研究旨在评估在 pMMR 局部晚期直肠癌患者中，将 PD-1 抗体信迪利单抗添加到术前化疗放疗中与单独使用术前化疗放疗相比，对疗效和安全性的影响。

方法

这是一项在中国中山大学肿瘤防治中心进行的单中心、开放标签、随机、II 期临床试验。符合条件的 pMMR 局部晚期直肠癌患者按 1:1 的比例随机分配到对照组或实验组。对照组患者接受术前化疗放疗治疗，而实验组患者接受术前化疗放疗加信迪利单抗治疗。术前化疗放疗包括术前 1 个周期和术后 1 个周期的 Capeox （奥沙利铂联合卡培他滨）化疗，以及与化疗同时进行的 25 次分割放疗 (45Gy) 和 50Gy 的靶区放疗。实验组患者在所有 4 个周期的 Capeox 化疗中同时接受信迪利单抗治疗。主要终点是总完全缓解 (CR) 率，包括临床完全缓解 (cCR) 和病理完全缓解 (pCR)，次要终点包括肿瘤退缩分级 (TRG)、R0 切除率、手术并发症、局部复发、远处转移、3 年无病生存率和 5 年总生存率，以及与治疗结果相关的分子生物标志物。

研究结果

实验组患者的总 CR 率为 44.8%，而对照组为 26.9%，差异具有统计学意义 (p = 0.031)，这表明 PD-1 抗体信迪利单抗与术前化疗放疗联合应用可以显著提高 pMMR 局部晚期直肠癌患者的 CR 率。实验组患者的免疫评分和估计的 CD8+ T 细胞浸润增加，这可能部分解释了其较高的 CR 率，这表明 PD-1 抗体信迪利单抗可以增强术前化疗放疗对肿瘤的免疫反应。联合阳性评分 (CPS) 与协同效应相关，CPS R2 患者可以从联合治疗中显著受益，这表明 CPS 可能是预测 pMMR 局部晚期直肠癌患者从联合治疗中获益的生物标志物。

安全性分析

两组最常见的 3-4 级毒性反应是骨髓抑制，包括白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少，这可能是化疗和放疗的预期毒性反应，两组也观察到 3-4 级的胃肠道反应，包括恶心、呕吐和腹泻，这可能是化疗药物 Capeox 的预期毒性反应，实验组观察到 3-4 级的肝胆系统毒性，包括丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高和胆红素升高，这可能是化疗药物或信迪利单抗的毒性反应，此外，实验组还观察到 3-4 级的潜在免疫相关不良事件，包括肝胆系统疾病、脂肪酶升高、斑丘疹和心肌炎，但是这些事件的发生率较低，并且大多数患者可以安全地处理。总的来说，两组的安全性特征相似，没有观察到显著差异，所有患者都接受了适当的治疗和支持，大多数毒性反应可以得到控制，这表明 PD-1 抗体信迪利单抗的安全性是可控的。

结论

本研究结果表明，将信迪利单抗添加到术前化疗放疗中可以安全有效地提高 pMMR 局部晚期直肠癌患者的 CR 率，PD-L1 阳性可能有助于识别从联合治疗中获益最多的患者，然而，需要 III 期随机临床试验来进一步验证这些结果。

原始出处

Xiao W-W, et al. 2024. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A randomized clinical trial. Cancer Cell.