新型纳米凝胶

近年来，免疫疗法在白血病治疗领域引起了广泛关注。其中，抗CD47抗体（aCD47）介导的免疫检查点阻断（ICB）疗法凭借其激发宿主免疫系统清除急性髓系白血病（AML）细胞的能力，展现了令人瞩目的治疗潜力。然而在实际临床应用中，ICB治疗效果却未能达到预期，主要受限于：（1）骨髓龛内白血病干细胞的“顽固堡垒”：因缺少白血病干细胞有效靶点，药物较难定向清除骨髓龛残留的白血病干细胞，导致患者常规治疗后易复发。（2）“血-骨髓”屏障：由于存在天然的“血-骨髓”屏障，大部分药物无法实现在骨髓龛内有效富集，难以达到预期疗效。（3）免疫抑制微环境的挑战：骨髓龛内免疫抑制性微环境影响了巨噬细胞的浸润与吞噬功能，最终使肿瘤细胞得以继续生存。进一步加剧白血病复发的可能，为ICB疗法带来了更大的挑战。

针对上述难题，广州医科大学郭伟圣教授、中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）血液科朱小玉教授和厦门大学周子健教授的联合研究团队，基于临床分析发现：AML患者外周血中的白血病细胞，尤其白血病干细胞表面高表达TIM-3蛋白。基于此，研究团队报道了一种合成的蛋白纳米凝胶（称为CR-TNG），该纳米凝胶结合了aCD47和雷西莫特（Resiquimod，R848；一种TLR7/8激动剂），并在其表面进一步修饰了TIM-3靶向抗体。因此CR-TNG能够主动靶向血液循环中AML干细胞，并通过其自然归巢到达骨髓的特性，以“搭便车”的形式突破“血-骨髓屏障”，实现在骨髓龛内药物的高效富集，从而克服了白血病ICB治疗耐药复发的难题。

本文要点

（1）TIM-3蛋白的靶向识别：研究团队通过对17位AML患者的临床样本分析，发现了白血病干细胞和祖细胞高表达TIM-3蛋白。这一发现为“搭便车”策略提供了重要理论基础，使得CR-TNG能够精准靶向血液循环中的白血病细胞。

图1|TIM-3在在急性白血病细胞中高表达

（2）靶向递送突破屏障：为了克服传统ICB药物难以穿越“血-骨髓”屏障的难题，研究团队利用TIM-3抗体构建了CR-TNG纳米胶。其能够与血液循环中的白血病细胞有效结合，利用其自然的骨髓归巢能力，成功将药物递送至骨髓区域。研究表明，在AML小鼠模型中，CR-TNG纳米胶表现出显著的骨髓富集特性，使治疗药物能够突破天然的“血-骨髓”屏障，直达骨髓龛部位，彻底清除残留的白血病细胞。

图2|白血病细胞的骨髓龛归巢特性

图3|CR-TNG纳米胶突破“血-骨髓”屏障，表现出显著的骨髓富集特性

（3）特异性药物释放与免疫增强：CR-TNG设计了缺氧响应的特性，使其在骨髓缺氧微环境中特异性释放aCD47和R848药物。实验结果显示，CR-TNG能够激活骨髓巨噬细胞的“吃我”信号，有效增强巨噬细胞对AML细胞的识别和吞噬作用，从而大幅提升了对白血病细胞的免疫清除效果。

图4|CR-TNG激活骨髓巨噬细胞的“吃我”信号，有效增强对AML细胞的识别和吞噬作用

图5|CR-TNG在B6小鼠AML模型中具有抗白血病效应

（4）CR-TNG在异种移植小鼠模型中显著增强抗白血病疗效：最后为了进一步确认CR-TNG的疗效，作者使用NCG小鼠构建了白血病异种移植模型。经过治疗发现，CR-TNG 能够有效抑制白血病细胞生长并延长小鼠生存期。同时能够显著减少髓系来源的抑制性细胞（MDSC）比例。

图6|CR-TNG在异种移植的NCG小鼠模型中能够有效发挥抗白血病作用

综上所述，该研究成功展示了通过白血病细胞“搭便车”策略，实现骨髓靶向药物递送并增强抗肿瘤效应功能。CR-TNG纳米凝胶的创新性设计，不仅克服了血-骨髓屏障的限制，而且显著提高了AML免疫治疗效果。这一研究为未来白血病治疗提供了全新的思路和方法，也为其他难治性肿瘤的治疗带来了新的希望。

图7|纳米胶“搭便车”精准靶向骨髓微环境，突破血-骨髓屏障助力AML免疫治疗

广州医科大学郭伟圣教授、中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）朱小玉教授和厦门大学周子健教授为本文的共同通讯作者。广州医科大学陈浩庭博士、中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）王冬耀副研究员、广州医科大学姚玉莹博士为本文共同第一作者。

该研究工作获得了国家自然科学基金委、广东省杰出青年项目，广东省教育厅重点项目以及“科大新医学”等项目经费支持。

参考文献：

H. Chen et al. Leukemia Cell Hitchhiking Hypoxia Responsive Nanogel for Improved Immunotherapy of Acute Myeloid Leukemia.Advanced Functional Materials. 2024 DOI: 10.1002/adfm.202411439

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202411439