心肌梗死(myocardial infarction, MI)导致心肌细胞不可逆性缺失和损伤，刺激局部成纤维细胞增殖活化，分泌细胞外基质，可形成瘢痕组织替代受损坏死心肌。而过量生成的细胞外基质，使心脏顺应性降低，心脏功能受损，最终导致心力衰竭，目前尚无有效缓解病理性纤维化的治疗药物和手段。因此，探索心肌纤维化病理生理机制、发现新靶点为心肌纤维化的防治提供新策略。

p53凋亡刺激蛋白(apoptosis stimulating protein of p53, ASPP)家族是一组参与细胞凋亡调控的蛋白。在之前的工作中，作者团队发现ASPP1通过与p53结合，促进p53的核易位，增强了促凋亡基因的转录，促进心肌细胞凋亡而加剧缺血再灌注损伤后的心脏功能障碍。然而，ASPP1在心肌纤维化的调控作用和机制尚不明确。

2024年9月28日，哈尔滨医科大学寒地心血管病全国重点实验室杨宝峰院士研究团队在心肌纤维化机制及干预研究取得新进展，在Nature Communications发表了题为“Deletion of ASPP1 in myofibroblasts alleviates myocardial fibrosis by reducing p53 degradation”的研究论文。文章首次揭示抑制促凋亡基因ASPP1能减轻心肌梗死导致的心肌纤维化，抑制ASPP1可能是防治心肌纤维化导致心功障碍的一种新策略。

首先，作者发现ASPP1转录及蛋白水平均与MI病程呈正相关。进一步研究发现，全身敲除ASPP1显著减小心脏梗死面积，改善心脏功能。为进一步研究ASPP1在心肌纤维化中的作用，作者构建ASPP1^fl/flPostn^MCM小鼠。在心梗模型后，给予tamoxifen诱导敲除肌成纤维细胞中的ASPP1具有显著的心脏保护作用。

作者发现，MI 4周后，全身敲除ASPP1小鼠和肌成纤维细胞敲除ASPP1小鼠的p53蛋白水平显著升高，但其mRNA水平无显著差异。免疫荧光结果显示，纤维化发生时，p53降低，并定位于细胞质中；沉默ASPP1导致p53水平上升，并显著定位于细胞核中。蛋白酶体抑制剂MG132，显著恢复ASPP1下调的p53含量。因此，ASPP1通过调节p53泛素-蛋白酶体途径，促进p53降解。

为阐明ASPP1在心肌纤维化中的调控机制，作者通过质谱分析差异表达基因，发现ASPP1与去泛素化蛋白OTUB1结合，抑制OTUB1与p53相互作用，促进p53泛素化降解。

综上所述，沉默ASPP1显著减轻心肌梗死导致的心肌纤维化，减轻了心功能障碍。从机制上讲，ASPP1通过抑制去泛素化酶OTUB1与p53的结合促进p53的泛素化降解，抑制ASPP1减少了成纤维细胞的激活，减轻心脏纤维化。本研究结果表明，ASPP1在心脏纤维化的发展中起着关键作用，是调控缺血导致心脏重塑的新靶点。

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https://www.nature.com/articles/s41467-024-52739-y