载脂蛋白E（APOE）基因的ε4等位基因是晚发性阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素。大约25%的高加索人携带至少一个ε4等位基因，与最常见的基因型ε3等位基因相比，杂合子的AD风险增加3倍，同合子的风险增加近15倍。APOE ε2不太常见，似乎对AD有保护作用。APOE ε4和AD之间的关系被认为是复杂的，涉及诸如β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的清除、神经元死亡和tau的磷酸化。

除了AD，APOE ε4在其他原因的痴呆中也起作用，包括血管性痴呆和路易体病。尽管病例对照和纵向研究已经研究了APOE与痴呆症的关系，但它与成人生命过程中认知能力下降的关系仍有争议。

一些研究显示，APOE ε4的同卵双胞加速了认知能力的下降，而异卵双胞则没有。此外，APOE ε4与认知之间的关系被认为会因年龄而改变；一些但不是所有的研究报告称，ε4携带者在年轻时的认知表现更好。拮抗性多态性假说，即认为一个基因在不同的生命阶段对健康有不同的影响，是对APOE ε4与生命过程中认知表现的年龄变化的可能解释。然而，许多关于APOE的研究是基于65岁以上的成年人，随访时间不到10年，因此很难确定APOE在生命过程中如何影响认知表现。

为了解决这些局限性，法国国立卫生研究院的Amin Gharbi-Meliani等人研究了同型和异型APOE ε4与从中年到老年的认知能力下降和发生痴呆的关系。

他们对5561名参与者（平均年龄55.5（SD=5.9）岁，27.1%为女性）进行队列研究，在平均（SD）20.2（2.8）年的随访期间（Whitehall II研究），对推理、记忆、语义和音位流利程度进行重复认知测试。并使用联合模型来研究APOE基因型与45至85岁之间的认知功能轨迹的关系，同时考虑到退出、痴呆和死亡，使用Fine和Gray模型来研究与痴呆的关系。

他们发现：与非携带者相比，杂合子（患病率25%）和同合子（患病率2%）APOE ε4携带者的痴呆风险增加，亚分布危险比分别为2.19（95% CI 1.73, 2.77）和5.97（95% CI 3.85, 9.28）。

使用跨越45-85岁的数据，以非ε4携带者为参照，ε4同型者从65岁开始有较差的全球认知得分；ε4异型者在45-55岁之间有较好的得分，然后没有差异，直到75岁以后有较差的认知得分。在单个认知测试的分析中，年轻的ε4杂合子有较好的认知表现，主要归因于执行功能。

该研究的重要意义在于发现：APOE ε4的杂合子和同合子携带者在老年时都有较差的认知能力和较大的痴呆风险。APOE ε4杂合子在成人生命过程中具有复杂的拮抗作用，其特点是在中年具有认知优势。

原文出处：
Gharbi-Meliani A, Dugravot A, Sabia S, et al. The association of APOE ε4 with cognitive function over the adult life course and incidence of dementia: 20 years follow-up of the Whitehall II study. Alz Res Therapy. 2021;13(1):5. doi:10.1186/s13195-020-00740-0